Cap. 5 — Viés e confundimento

Viés de tempo imortal

Coorte de quimioterapia de indução; quem sobrevive à indução pode receber manutenção. Por padrão a manutenção é inerte (HR real = 1). Compare a análise ingênua com a análise landmark e com a de tratamento tempo-dependente.

Mensagem-chave. Com HR real = 1, a análise ingênua mostra “benefício” tanto maior quanto mais longa a indução: o grupo manutenção ganha de presente um período em que, por definição, não podia morrer. A análise landmark (relógio a partir do fim da indução, só quem estava vivo) ou o tratamento como variável tempo-dependente removem o artefato.

Dados simulados para fins didáticos (coorte de 800 pacientes). Premissas: sobrevida exponencial desde o diagnóstico; entre os vivos ao fim da indução, 60% recebem manutenção por sorteio (sem confundimento); após o início da manutenção o risco é multiplicado pelo HR real; censura uniforme entre 24 e 60 meses. HR estimado por modelo de Cox (Breslow; IC de Wald) — ingênuo: grupos definidos no fim, relógio no diagnóstico; landmark: relógio no fim da indução; tempo-dependente: cada paciente conta como “sem manutenção” até iniciá-la (formato início–fim). Nos métodos landmark e tempo-dependente as curvas partem do fim da indução. Semente: .

Ajustar por confundidor × ajustar por mediador

A mesma operação — ajustar por uma terceira variável — conserta a estimativa quando ela é confundidora e a estraga quando é mediadora. Escolha a estrutura causal, mexa nas setas e ligue/desligue o ajuste.

Mensagem-chave. Ajustar por confundidor (ECOG, que influencia quem recebe o tratamento e a sobrevida) aproxima o efeito verdadeiro. Ajustar por mediador (resposta tumoral, que está no caminho tratamento → resposta → sobrevida) remove parte do efeito real e o subestima. Os dados são idênticos nos dois casos; quem decide o que entra no modelo é o conhecimento clínico da via causal (DAG).

Dados simulados para fins didáticos (2.000 pacientes; tratamento = imunoterapia vs. quimioterapia). Para isolar a lógica causal, o desfecho é a sobrevida média em meses (modelo linear, Y = 24 + efeitos + ruído com DP 8): estimativa bruta = diferença de médias; ajustada = coeficiente do tratamento na regressão linear com a terceira variável. Confundidor: ECOG ≥ 2 em 35%; quem tem ECOG ≥ 2 recebe menos a droga nova. Mediador: resposta objetiva, mais frequente com a droga nova. Com desfechos tempo-até-evento (HR) a lógica é a mesma — o Exercício 3 do livro mostra o HR indo de 0,72 para 0,91 ao ajustar pela resposta.

Confusão por indicação

Numa coorte de mundo real, o médico prescreve a droga nova preferencialmente aos pacientes em melhor estado (ECOG 0–1). Com a droga inerte (HR real = 1), veja o que a análise bruta mostra, o que a estratificação por ECOG corrige — e o que um confundidor não medido deixa para trás.

Mensagem-chave. Sem randomização, um tratamento inerte parece eficaz quando é dado aos pacientes de melhor prognóstico. O ajuste (aqui, estratificação por ECOG) corrige apenas o que foi medido — o confundimento pela “reserva fisiológica”, não registrada no prontuário, permanece no HR ajustado.

Dados simulados para fins didáticos (coorte de 2.000 pacientes). Premissas: sobrevida exponencial com mediana de 18 meses em ECOG 0–1 sem baixa reserva; ECOG ≥ 2 multiplica o risco por 2,5. “Baixa reserva fisiológica” (50% dos pacientes, não medida) multiplica o risco por até 3× e reduz a chance de receber a droga nova em até 25 pontos percentuais, conforme a força escolhida. Censura uniforme entre 12 e 36 meses. HR por modelo de Cox (bruto) e Cox estratificado por ECOG; o HR verdadeiro é o condicional aos fatores prognósticos. SMD = diferença padronizada de proporções. Semente: .