Cap. 18 — Subgrupos e forest plots

Significância dentro do subgrupo × teste de interação

Digite o hazard ratio (HR) e o IC 95% de dois subgrupos e compare o que dizem os p-valores isolados com o que diz o teste de interação, que compara os dois efeitos diretamente.

Mensagem-chave. Um subgrupo "significativo" e outro "não significativo" não indicam efeitos diferentes; só a comparação direta (teste de interação) responde a essa pergunta.

Cálculos a partir dos números digitados (sem simulação). Premissas: o IC 95% foi calculado na escala log, então EP(ln HR) = (ln limite superior − ln limite inferior) / (2 × 1,96); p de cada subgrupo pelo teste de Wald, z = ln HR / EP; os dois subgrupos são disjuntos (pacientes diferentes), logo independentes. Interação: z = (ln HR_A − ln HR_B) / √(EP_A² + EP_B²). Se o HR digitado não estiver no centro geométrico do IC, usa-se o HR como estimativa pontual e o IC só para obter o EP. O preset "metástases viscerais" é hipotético, inspirado no caso de abertura do capítulo.

Subgrupos "positivos" por acaso

Todos os pacientes têm exatamente o mesmo efeito verdadeiro. Aumente o número de variáveis de subgrupo e veja quantos subgrupos "significativos" e quantos forest plots heterogêneos aparecem só por acaso.

Em 1.000 estudos simulados com os mesmos parâmetros

Mensagem-chave. Com muitos subgrupos, encontrar um "vencedor" é o esperado, não a exceção; heterogeneidade visual no forest plot não é evidência de efeito diferente — quem decide é o teste de interação, pré-especificado e biologicamente plausível.

Dados simulados para fins didáticos. Premissas: ensaio 1:1 analisado por Cox; usa-se a aproximação de que ln HR estimado ~ Normal(ln HR verdadeiro, 4/d), onde d é o número de eventos (vale para alocação 1:1 e HR não extremo). Cada variável é dicotômica e divide os eventos em ~50/50 (d₁ ≈ Binomial(D; 0,5)); os dois níveis de cada variável são gerados de forma coerente com a estimativa global (a média ponderada dos dois níveis reproduz o HR global). As variáveis são tratadas como partições independentes entre si (na vida real compartilham pacientes e costumam ser correlacionadas). "Significativo" = IC 95% não cruza 1. A fórmula 1 − 0,95^m supõe m testes independentes: vale exatamente para as k interações nesta simulação; para os 2k subgrupos ela superestima o risco, porque todos os subgrupos saem dos mesmos pacientes e "andam juntos" com a estimativa global (correlação ≈ 0,7) — mesmo assim, a chance de ao menos um "vencedor" continua alta e cresce com k. No exemplo do livro, 20 testes independentes dariam 1 − 0,95²⁰ ≈ 64% de chance de ao menos um falso positivo.