Estatística Prática para Oncologistas · Capítulo 14

Riscos competitivos, violação da premissa de riscos proporcionais e análises de sensibilidade

Quando outros desfechos competem, quando o HR muda no tempo e quando o controle recebe a droga depois: três situações em que o número "padrão" engana.

Incidência cumulativa × 1 − Kaplan-Meier

Aumente a mortalidade por outras causas e veja 1 − KM se afastar da incidência cumulativa (CIF) do evento de interesse.

Mensagem-chave. Quanto maior a mortalidade competitiva, maior a distância entre 1 − KM e a CIF; para aconselhar o paciente sobre o risco real, use a CIF.

Dados simulados para fins didáticos. Hazards constantes e independentes para o evento de interesse (recorrência ou morte por câncer) e para a morte por outras causas; seguimento completo até 15 anos. 1 − KM trata a morte por outra causa como censura e estima o risco num mundo hipotético em que ninguém morre de outra coisa; a CIF (Aalen-Johansen) estima a probabilidade real de o evento de interesse acontecer primeiro. Áreas empilhadas: CIF do evento de interesse + CIF do evento competitivo. Os presets do livro reproduzem os números aproximados dos exemplos (próstata, 78 anos, 10 anos: CIF ~6% × 1 − KM ~8%; NMIBC > 80 anos, 5 anos: 60% × 42%).

Quando o HR médio engana

Gere curvas que se cruzam, separam tarde ou convergem e compare o HR único com o HR por janela e com o RMST.

Mensagem-chave. O mesmo HR 0,78 pode esconder dano precoce e benefício tardio grande; com PH violada, peça HR por janela pré-especificada e RMST — e trate janelas escolhidas post hoc como hipótese.

Dados simulados para fins didáticos. 300 pacientes por braço; controle exponencial com mediana de 10 meses; experimental com HR "antes" até o ponto de mudança e HR "depois" em seguida, mais uma fração opcional de longos sobreviventes (sem evento). Seguimento de 24 a 36 meses. HR único = Cox com tratamento constante, que se comporta como média dos log-HR ponderada pelos eventos de cada período (mostrada para comparação). HR por janela = Cox antes do corte (censurando no corte) e Cox entre os que estavam em risco no corte. O teste de proporcionalidade aqui é aproximado: compara os log-HR das duas janelas (z). Janela escolhida depois de olhar as curvas inflaciona o erro tipo I.

Crossover e diluição do efeito em OS

Faça pacientes do controle receberem a droga experimental na progressão e veja o HR de sobrevida global (OS) por intenção de tratar (ITT) se aproximar de 1.

Mensagem-chave. Crossover alto empurra o HR de OS para 1 mesmo com droga ativa; ajustes (RPSFT/IPCW) são análises de sensibilidade sob suposições fortes, não substitutos da ITT.

Dados simulados para fins didáticos. 300 pacientes por braço; PFS e sobrevida pós-progressão exponenciais no controle; seguimento de 12 a 36 meses. A droga multiplica o tempo vivido sob tratamento pelo fator de aceleração (premissa de "efeito comum" do RPSFT): no braço experimental, PFS e sobrevida pós-progressão são alongadas; no controle que cruza, só o tempo após a progressão. Cruzamento ao acaso entre os que progridem (no mundo real ele costuma depender do prognóstico, o que complica ainda mais). "Sem crossover" = os mesmos pacientes do controle sem receber a droga (contrafactual, só disponível em simulação). RPSFT ilustrativo: fator estimado por g-estimação (log-rank dos tempos reconstruídos igual a zero), com recensura; a convenção é manter o p da ITT e usar o HR ajustado só como sensibilidade.