20.000 genes, nenhum efeito
Teste milhares de genes contra um desfecho (respondedor × não respondedor). Comece com zero genes de efeito real e veja quantos "significativos" aparecem; depois compare sem correção, Bonferroni e FDR.
Dados simulados para fins didáticos. Metade dos pacientes respondedores; cada gene comparado entre os grupos por teste t de Student bilateral. Genes independentes entre si (na vida real são correlacionados, o que muda a variabilidade, mas não a lógica). Sob H0 o p-valor tem distribuição uniforme, por isso os genes sem efeito são sorteados diretamente como p ~ Uniforme(0, 1); nos genes com efeito, a estatística t é sorteada da distribuição t não central com tamanho de efeito d (diferença de médias em desvios-padrão). Bonferroni: p < α/m (controla a chance de ao menos um falso positivo, FWER). FDR de Benjamini-Hochberg: controla a proporção esperada de falsas descobertas entre os achados (q-valor). "Verdadeiro/falso" só é conhecido porque a simulação sabe a verdade — no estudo real, não.
Overfitting de assinatura
Escolha os genes "mais associados" e meça a AUC no mesmo banco. Depois compare com a seleção feita só no treino e com uma coorte de validação independente.
Dados simulados para fins didáticos. 40% de respondedores; expressão gênica normal padronizada; com sinal, 10 genes têm diferença real de 0,25 DP (fraco) ou 0,5 DP (moderado) entre respondedores e não respondedores, e os demais são ruído. Seleção: os k genes de maior |z| na comparação entre grupos. Escore da assinatura: soma dos genes selecionados com o sinal da associação (compound covariate). Divisão interna: 2/3 treino, 1/3 teste. No modo "vazamento" a seleção usa todos os pacientes, inclusive os que depois servem de "teste". Validação: coorte independente de 200 pacientes do mesmo cenário. AUC = área sob a curva ROC (0,5 = acaso).